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记者 | 黄华

编辑 | 谢欣

一场关于减肥药的市场争夺战已然开战。

近日，随着降糖药巨头诺和诺德公开其2022年度财报，华东医药子公司中美华东（全称为“杭州中美华东制药有限公司”）挑战其核心药物司美格鲁肽药物有效性一案再度受到关注。

对于前述事件，2月13日，诺和诺德在回复界面新闻时表示，目前，国家知识产权局的决定尚未生效，公司已向北京知识产权法院提起上诉。

诺和诺德表示，“我们对司美格鲁肽化合物专利权充满信心，将全力保护我们的专利”，公司坚信司美格鲁肽化合物具有突破创新性；该化合物的同族专利在多国获得授权，其专利性也得到了欧洲专利局的确认；公司对国家知识产权局的专利无效决定深感惊讶和遗憾。

同一日，华东医药就前述事件回应界面新闻时称，司美格鲁肽GLP-1化合物专利于2022年9月被国家知识产权局宣告全部无效，后续将进入法院诉讼阶段，目前尚不是最终结果。

又见专利挑战

这一事件可追溯至大约一年半前。2021年6月，中美华东就专利号为200680006674.6的酰化的GLP-1化合物向国家知识产权局提出了无效宣告请求。

简单理解，司美格鲁肽属于GLP-1类似物，是一种经过人为设计和修饰的GLP-1化合物；酰化反应也是其中一项，主要目的是避免药物在体内被快速地清除和降解，延长半衰期提升有效性。而如何进行这个化学反应设计，就会涉及到产品专利问题。

就GLP-1而言，它是一种天然存在的激素，由肠道下端的L细胞分泌， 能够刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，同时抑制α细胞分泌胰高血糖素，从而将血糖维持在平稳水平 。

2022年9月5日，国家知识产权局判定司美格鲁肽核心专利CN200680006674.6全部无效。

在国内的知识产权判定体系中，国家知识产权局是判定一项专利是否有效的最高机构。一旦一项专利被国家知识产权局宣告全部无效之后，知识产权持有人剩余的选择就是向北京知识产权法院发起行政诉讼。这也是诺和诺德的选择。

诺和诺德总部位于丹麦首都哥本哈根，是一家在糖尿病治疗，尤其是胰岛素开发和生产方面颇有建树的公司。司美格鲁肽是诺和诺德非常重要的产品。

据诺和诺德2022年业绩数据，公司全年总收入为1769.54亿丹麦克朗（约合250.71亿美元），同比增长26%；GLP-1司美格鲁肽实现了833.71亿丹麦克朗（118.12亿美元）的营收，同比增长56%。也就是，司美格鲁肽相关产品营收占这家公司收入的47.11%。

2022年内，诺和诺德司美格鲁肽在中国收入达到21.96亿丹麦克朗，约人民币20.85亿元。这还仅仅是它在中国的第一个完整销售年。

在2022年度财报中，诺和诺德表示，其中国专利正常于2026年到期，针对国家知识产权局的这一决定，公司将上诉至北京知识产权法院，后续将进入知识产权诉讼阶段。

而这起事件的另一方——华东医药也是国内在糖尿病领域享有盛名的公司。阿卡波糖这一超级大单品就是由华东医药打造的。集采之后，公司加速向创新药转型，但其也没有放弃糖尿病领域，它也是国内最早布局司美格鲁肽的企业之一。

依据华东医药在投资者互动平台上公开的信息，截至目前，有两款司美格鲁肽注射液产品和其有关。

一款为华东医药与参股子公司重庆派金合作开发的产品司美格鲁肽注射液（此前也称索马鲁肽注射液）。今年2月初，华东医药表示，其目前已完成I期临床试验全部受试者给药及随访，公司已制定相应的研发及临床规划，目前项目正按计划积极推进。

另一款为九源基因的司美格鲁肽注射液。九源基因是中美华东的子公司。对于此产品，华东医药在2021年末就解释称，九源基因申报的司美格鲁肽注射液系其自主研发的产品。

事实上，无论是在药物还是器械领域，原研和仿制企业之间时常就产品的专利权展开诉讼，诉讼核心即为专利的有效性问题。同在糖尿病领域，此前，科伦药业就武田制药的曲格列汀也发起过专利挑战。

对于原研一方而言，有效的专利意味着独占和先发优势；在专利有效之际，原研企业拥有的是一个受法律保护的、没有竞争对手的市场。而对于仿制一方而言，需要等原研企业的专利过期，其产品才能正式开展推广销售。因此，只要专利尚在有效范围内，仿制药企仍需等待。

但是，对于任何一家公司而言，尽早地将产品推向市场，才有可能获得更多的商业回报。更何况，司美格鲁肽实在是一个让人艳羡的市场。

诺和诺德财报显示，2022年内，司美格鲁肽的注射制剂和口服制剂累计销售额已经突破100亿美元。其中，司美格鲁肽的皮下注射制剂Ozempic（商品名：诺和泰）销售额为597.5亿丹麦克朗（84.65亿美元），同比增长77%。

在全球范围内，销售收入位列百亿美元的知名产品包括默沙东的帕博利珠单抗（K药）、百时美施贵宝的纳武利尤单抗（O药）等等，至今都是一众药企持续模仿的产品。而与PD-1系列的大势已去不同，司美格鲁肽则代表了一个处在朝阳阶段的市场。

被大量用于减肥

作为GLP-1的典型产品，司美格鲁肽首先是一类降糖药物。2017年，司美格鲁肽获得美国食品药品监督局（FDA）的批准，用于治疗2型糖尿病患者。

近30年以来，糖尿病领域的发展可谓是风起云涌，期间也诞生了不少重磅产品。例如，以阿卡波糖为代表的α-糖苷酶抑制剂、“格列汀们”所属的DPP-4抑制剂、“格列净们”所属的SGLT2抑制剂等等。如今，GLP-1类药物已经成为目前全球市场占有率最高的非胰岛素类产品。

不过，GLP-1类药物之所以能够在当前引发较高关注，更深层的原因恐怕还是因为其是为数不多的经过商业验证的“减肥产品”。当下，全世界对于减肥的热衷程度已经无需多言。

从原理上，GLP-1能够抑制胃肠蠕动和胃液分泌，延缓胃排空，抑制食欲和食物摄入，从而达到减轻体重的功效。头部企业中，除了诺和诺德的司美格鲁肽，礼来的GIP/GLP-1R双激动剂Tirzepatide也吸引着不少目光，截至目前，该产品未有获批体重管理相关适应症。

大约一年半以前，2021年6月5日，诺和诺德宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）批准司美格鲁肽（每周1次，皮下注射2.4mg，商品名为Wegovy）的减重适应症。即，该产品可用于慢性体重管理，适用于伴有至少一种体重相关合并症的肥胖（BMI≥30kg/m2），或超重（BMI≥27kg/m2）成人。基于此，司美格鲁肽成为了一款“减肥药”。

司美格鲁肽的减重适应症的获批仅用了6个月。由此，在同类药物利拉鲁肽之后，诺和诺德又有了一款减重产品。2022年末，司美格鲁肽的减重适应症还被FDA批准扩展至青少年。

事实上，自2012年以来，FDA先后批准了5款体重管理药物。诺和诺德的利拉鲁肽就是在2014年12月获批可用于体重管理的。和其他4款产品相比，仅有利拉鲁肽获得了较好的商业回报，这也体现了诺和诺德在这一领域的商业化能力。

需要提示的是，司美格鲁肽于2021年4月才在国内获批上市，适应症为2型糖尿病及心血管适应症。截至目前，该产品在国内获批的适应症并不包含体重管理。但是，司美格鲁肽在国内被大量超适应症用于减肥也不是秘密 。

此前，中国协和医科大学药学硕士、原北京和睦家康复医院药房主任冀连梅对界面新闻表示， FDA批准司美格鲁肽用于减肥时，其适应症是严格的，体重指数须在27-29.9之间，且伴有至少一种体重相关疾病；或是要大于30，即已被诊断为肥胖患者，“实际上，在国内符合上述标准的人群却并不多。”

此外，冀连梅提示，使用司美格鲁肽前，需评估使用者本身是否患有相关的内分泌疾病，尤其是甲状腺C细胞肿瘤，这对于使用司美格鲁肽是禁忌。此外，若是患者消化道反应比较严重，不排除其有胰腺炎、胆结石等疾病，建议使用司美格鲁肽期间需定期复诊，及时发现是否出现上述相关症状。

目前，诺和诺德司美格鲁肽注射液在国内的减肥适应症Ⅲ期临床试验已经完成。另在2022年9月，诺和诺德口服司美格鲁肽减肥适应症国内获批临床。

另一方面，在华东医药的2022年半年报中，对于体重管理相关适应症，公司并没有提及司美格鲁肽。其表示，另一款GLP-1产品利拉鲁肽注射液的肥胖或超重适应症的上市许可申请于2022年7月获得受理。

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